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Nachdem auch George bei Burke eingezogen ist und beide ihre gemeinsamen Interessen teilen, wird Cristina eifersüchtig und möchte, dass er wieder auszieht. Dieser nähert sich währenddessen der Orthopädin Dr. Callie Torres an, die sich in ihn verliebt hat. Beide beginnen eine Beziehung, die wegen der Ablehnung durch seine Freunde und seiner Liebe zu Meredith schwer zu führen ist. Die Beziehung von Preston und Cristina wird durch eine Schussverletzung Burkes weiter erschwert. Die Fähigkeiten seines rechten Armes sind eingeschränkt, so dass seine Karriere auf dem Spiel steht. Bailey enthüllt, dass sie von ihrem Ehemann Tucker ein Kind erwartet.
Sie bekommt ihr Kind während eines Einsatzes des Kampfmittelräumdienstes im Krankenhaus durch die tatkräftige Unterstützung von George. Sie gibt ihrem Baby, George zu Ehren, den Namen William George Bailey, sein Spitzname ist allerdings Tuck, nach seinem Vater. Zu Beginn der zweiten Staffel kommt Izzie Alex trotz der Warnungen ihrer Freunde näher. Izzie ist enttäuscht, nachdem Alex sie beim ersten Date nicht küsst, trotzdem beginnt sie eine Beziehung mit ihm. Diese endet, nachdem sie ihn mit der Krankenschwester Olivia beim Sex erwischt. Da Alex seine praktische Prüfung nicht bestanden hat, lernen die anderen Assistenzärzte mit ihm, was Izzie ihnen übel nimmt.
Nachdem der Herzpatient Denny Duquette ins Krankenhaus eingeliefert wird, verliebt sich Izzie und flirtet mit ihm. Als er ein Spenderherz erhalten könnte, jedoch ein anderer Patient vor ihm in der Empfängerliste steht, hängt die Frage, ob er das Herz erhält, von seinen Untersuchungswerten ab. Leitung durch, damit Denny in der Empfängerliste an die erste Stelle rutscht. Ihre Freunde wollen sie davon abhalten, unterstützen sie dann jedoch. Denny erhält das Spenderherz und übersteht die Operation gut, nachdem er Izzie einen Heiratsantrag gemacht hat. Er stirbt jedoch an den Folgen eines Schlaganfalls. Millionen Dollar erbt, ist am Boden zerstört.
Als Richard die Assistenzärzte wegen des Vorfalls befragt, gesteht sie ihre Handlungen und kündigt. Zu Beginn der dritten Staffel steht Meredith weiterhin vor der Entscheidung, welcher der beiden Männer wohl besser für sie sei. Nachdem Derek ihr seine Liebe gestanden hat, wird ihr immer klarer, dass sie nicht ohne ihn sein kann.
Als Meredith wegen einer akuten Blinddarmentzündung operiert werden muss, fällt sie schweren Herzens eine Entscheidung und trennt sich von Finn. Währenddessen trifft Derek unabhängig von Meredith den Entschluss, sich von seiner Frau scheiden zu lassen. Diese leidet unter der Einsamkeit und sucht Trost bei Mark, wobei sie erneut von Derek erwischt wird und somit vorerst auch jegliche Aussicht auf Freundschaft unter den dreien zerstört ist. Mark wird als neuer plastischer Chirurg eingestellt. Trotz ihres Glücks mit Derek scheint Meredith verändert.
Es wirkt, als habe sie ihren Antrieb verloren. Meredith stürzt bei einem Rettungseinsatz wegen eines Fährunglücks ins kalte Wasser und geht nach einigen Versuchen zu schwimmen unter. Derek, der sich mittlerweile auch am Einsatzort befindet, kann sie ausfindig machen und aus dem Wasser bergen. Da die Rettung erst nach einiger Zeit geschieht, ist ihr Zustand äußerst kritisch. Erfahrung, kann aber gerettet werden, da sie sich in diesem Zustand für das Leben entscheidet.
Erfahrung versöhnt sie sich mit ihrer Mutter, die gleichzeitig stirbt. Nach dem Tod von Ellis Grey kommen sich Meredith und ihr Vater Thatcher, der seine Frau nach ihrer Affäre mit Webber verlassen hat, näher. Nachdem die zweite Frau ihres Vaters jedoch an einer Sepsis stirbt, gibt er Meredith die Schuld dafür und bricht den Kontakt ab. Währenddessen verschlechtert sich auch ihre Beziehung zu Derek, der immer stärkere Zweifel an der Beziehung hegt. Diese Krise mündet in ihrer Trennung.
Prestons Hand erholt sich nach der Operation nicht vollständig, so dass Cristina ihn bei seinen Operationen unterstützt, um das Problem zu vertuschen. George wird misstrauisch und stellt die beiden zur Rede, als sein Vater ins Krankenhaus eingeliefert wird und operiert werden muss. Er setzt sich deshalb dafür ein, dass nicht Preston die Operation vornimmt. Als dieser während einer Operation große Probleme mit der Hand hat und die beiden den Patienten fast verlieren, beichtet Cristina Richard das Problem. Daraufhin gehen beide auf Abstand, aber Burke macht ihr einen Heiratsantrag. George verlobt sich mit Callie, die beiden heiraten wenig später in Las Vegas.
Jedoch kommt George zum Ende der Staffel Izzie immer näher, so dass sie auch Sex haben. Im Staffelfinale gesteht Izzie ihm ihre Liebe. Die Hochzeit von Cristina und Preston ist bereits vorbereitet, als dieser sich kurz vor der Zeremonie von ihr trennt.
Die Hochzeit wird abgesagt und er verlässt die Stadt. Izzie hat nach ihrer Hilfe für den verstorbenen Denny ihre Stelle gekündigt. Sie kommt nicht über den Verlust hinweg und löst deshalb den Scheck über ihr Erbe lange Zeit nicht ein. Als sie von Bailey überredet wird, wieder zu arbeiten, steht sie vor dem Krankenhaus und kann sich nicht überwinden es zu betreten.
Erst nach einiger Zeit kann sie sich wieder dazu durchringen und bekommt ihre Stelle als Assistenzärztin zurück. Sie darf aber zunächst keine Operationen vornehmen, sondern ist auf Bewährung und muss beobachten. Während des Fährunglückes nimmt sie am Unfallort eine Notoperation vor und ist danach wieder rehabilitiert. Miranda möchte eine Wohlfahrtstation für bedürftige Menschen eröffnen. Sie hat auch das Einverständnis aller Oberärzte, doch sie braucht viel Geld um die Klinik zu errichten.
Während des Unglücks rettet Alex eine schwangere Frau. Nachdem die Schwangere erkannt hat, dass sie an Amnesie leidet, beruhigt er sie. Alex unterstützt sie bei der Auswahl eines neuen Gesichts für die Gesichtsrekonstruktion und ihres neuen Namens Ava. Dabei empfindet er immer mehr für sie.
Ava erinnert sich eines Tages wieder an frühere Ereignisse und ihr Leben als Rebecca Pope. Ihr Ehemann tritt in Erscheinung und Alex bestärkt Ava darin, zu ihrem Ehemann zurückzukehren. Danach erscheint Alex auf Cristinas Hochzeit, wo ihm Addison, mit der er eine Affäre hatte, deren weitergehenden Avancen er jedoch abgeblockt hat, erklärt, dass er Rebecca liebe und sie suchen sollte. Als er das Krankenhaus erreicht, hat sie es aber schon verlassen. Währenddessen müssen die Assistenzärzte die Prüfung nach dem ersten Ausbildungsjahr ablegen, wobei George durchfällt.
Prüfungen nach dem ersten Ausbildungsjahr bestanden hatten, betreuen sie nun selber Assistenzärzte im ersten Jahr. George hat die Prüfung nicht bestanden und muss somit sein erstes Jahr unter Meredith wiederholen. Als Richard erkennt, dass er mit Callie als Stationsärztin eine falsche Wahl getroffen hat, besetzt er den Posten mit Miranda. Nachdem Preston und Addison das Krankenhaus verlassen haben, bemüht sich Derek um neue Freunde. Er kann die Freundschaft zu Mark wiederherstellen. Unter den Assistenzärzten im ersten Jahr befindet sich auch Merediths Halbschwester Lexie Grey, die Cristinas Team zugeteilt ist und sich um eine gute Beziehung zu Meredith bemüht, was diese zunächst abblockt.
Webber die Kardiologin Dr. Erica Hahn als neue Oberärztin. Sie versteht sich blendend mit Callie und die beiden werden gute Freundinnen. Als Addison aus beruflichen Gründen kurzzeitig zurückkehrt, bringt sie Callie zum Grübeln, als diese bemerkt, dass Callie und Erica wie ein Liebespaar aussehen würden. Von Mark angetrieben, küsst sie Erica schließlich. Izzie und George bemühen sich um eine Beziehung, nachdem George Callie gestanden hat, dass er mit Izzie geschlafen hat. Später erkennen sie aber, dass sie den anderen als besten Freund brauchen und nicht als Partner.
Meredith distanziert sich umso mehr von Derek, je mehr dieser versucht ihr näherzukommen. Bailey zunehmend Schwierigkeiten damit, Karriere und Privatleben zeitlich zu vereinbaren, was zu Eheproblemen führt und in ein Ultimatum durch ihren Ehemann Tucker gipfelt. Währenddessen trennen sich Meredith und Derek, da diese zufällig von Dereks Kuss mit der Krankenschwester Rose erfahren hat. Derek kommt mit Rose zusammen, während Meredith ihre angeordnete Therapie bei einer Psychologin fortsetzt. Sie erzählt ihr schließlich, dass ihr leichtsinniger Umgang mit ihrem Leben daher komme, dass ihre Mutter sich vor ihren Augen die Pulsadern aufgeschnitten habe. Durch diese wird ihr klar, dass sie Derek zurückerobern sollte, was ihr schließlich auch gelingt.
Rebecca kommt zu Alex zurück und erleidet wenig später eine Scheinschwangerschaft, da sie nach ihrem Unfall und der Gesichtsrekonstruktion eine psychische Störung hat. Alex will dies nicht wahrhaben, bis sie einen Selbstmordversuch unternimmt und daraufhin in eine psychiatrische Klinik eingewiesen wird. Nachdem sich Meredith klar geworden ist, dass sie um Derek kämpfen will, und er seine kurze Beziehung zu Rose beendet hat, sind die beiden glücklich zusammen.